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重氮化反应


​1,历史回顾:


1858 年,Peter Griess首次发现了芳香重氮化合物。


1884 年,德国化学家T.Sandmeyer在用乙炔铜和苯胺的重氮盐(PhN2Cl)合成苯乙炔时,得到的主产物却是氯苯,经过仔细研究,发现原来是由于反应中产生的CuCl催化使重氮基被氯取代。随后,Sandmeyer发现用CuBr和CuCN也能得到相应的溴苯和苯甲腈,因此我们把这一类反应称为Sandmeyer反应。


1890 年,L.Gatterman发现直接用铜粉和盐酸或氢溴酸也能从苯胺得到相应的氯苯或溴苯,这种类型的反应称为Gatterman反应。


1927 年,同样是德国的化学家G.Balz和G.Schiemann发现直接加热苯胺的硼氟酸重氮盐能得到氟苯,这就是Balz-Schiemann反应。


1935 年,F.B.Dains和 F.Eberly用KI去处理重氮盐,成功合成了碘代苯。随后重氮化羟基取代和重氮化去胺反应也相继被发现,加上偶氮反应,形成了比较完善的芳香重氮化合物反应体系。 



2,定义:是指一级胺与亚硝酸在低温下作用生成重氮盐(dizaonium salt)的反应(diazotization)。脂肪族伯胺与亚硝酸反应,可以订量释放出来氮气,这是测量脂肪伯胺非常好的方法,可以形成碳正离子,副反应比较多,在合成上很少使用。芳香族伯胺和亚硝酸作用生成的重氮盐,由于氮正离子与苯环的共轭,稳定性大大提高,这样一个中间体,在酸性介质中,在0-5oC可以稳定存在。一旦遇到光照和加热,会马上分解。所以这样的一个重氮盐在合成中要现制现用。



3,反应机理:



芳胺的重氮化反应需经2步,首先是亲电试剂进攻芳胺氮原子生成不稳定的中间产物,然后不稳定中间产物迅速分解,整个反应受第一步控制。无机酸不同,参与重氮化反应的亲电试剂也不同。稀硫酸中参与反应的是N2O3(一为不稳定结构ONONO,一为稳定结构ONNO2),盐酸中参与反应的是亚硝酰氯NOCl;在浓硫酸中则是亚硝基正离子N+O。他们的亲电性强弱顺序为: N+O>NOCl>N2O3


重氮盐的氮原子为sp杂化,当重氮离子与芳烃相连,芳环的大π键与重氮基的π键共轭,使得其稳定性较脂肪族重氮盐的高。由于共轭效应影响,单位正电荷并不完全集中在一个氮原子上,共振式如下:


共振式(I)(II)可解释重氮盐有双重反应性能, (I)式表现易发生放氮的取代反应,(II)式作为重氮组分进行偶合反应。


4,重氮化反应的影响因素

1)无机酸

     在实验中,芳胺和无机酸的摩尔比大约为1:2.5~4,酸大大过量,酸除用于生成亚硝酸外,主要目的是稳定生成的重氮盐,若盐酸用量不足,生成的重氮盐容易和未反应的芳胺发生自偶合反应而影响下步的反应。但是如果酸性浓度增加,游离胺的浓度降低,反而使重氮化速度变慢。因此,反应介质的酸性应保持在pH值在2~3左右。

2)亚硝酸的用量

      反应过程中,应保持亚硝酸过量,否则也会引起自偶合反应,但太过量的亚硝酸能氧化和亚硝基化等而引起一系列的副反应,对下一步偶合很不利。一般芳胺和亚硝酸钠的摩尔比为1:1,若胺的活性低,也可以多加,但最好小于1:2。在偶合反应前,如果测定仍有过量的亚硝酸(淀粉碘化钾试纸变蓝),需加入少量的尿素破坏。

3)反应温度

     反应温度一般在0~5oC进行,因降低温度可降低重氮盐的分解速度,但实验表明当芳环上连有某些基团时,反应温度可提高。例如:对氨基苯磺酸可在10~15oC进行;1-氨基萘-4-磺酸可在35oC进行重氮化。从理论分析,已知重氮盐分解成苯正离子和氮气的反应是可逆的。当重氮基的邻、对位上有吸电子取代基时,苯环的电子密度变小,苯正离子的稳定性减小,反而使分解速度降低;间位吸电子基虽然降低苯环的电子密度,但间位降低的相对少一些,能使苯正离子稳定,从而使重氮盐分解的速度加快。邻对位上有给电子基的重氮盐,与邻对位上有吸电子取代基相似,也使分解速度变慢。因为这种取代基可以通过给电子共轭效应与重氮基共轭,使碳氮键的双键性质增加,因此碳氮键断裂较难,形成苯正离子的速度减慢,例如重氮基对位上有甲氧基的重氮盐,它的共轭结构如下所示:



5. 重氮化反应类型



对于重氮盐生成卤代芳烃和腈基化合物的反应,其机理还没有完全搞清楚,一般我们认为是一个自由基反应,苯环上的取代基(如羟基,烷氧基,酰基,羧基,硝基和卤素等),无论是吸电子基团还是供电子基团,对反应都没有特别的影响,氯代必须用CuCl/HCl 体系,溴代则要用CuBr/HBr 体系,碘代则一般用盐酸做重氮盐,不用Cu 盐催化,直接加KI或NaI 就能得到碘苯。




改良方法:重氮化反应通常是在氨基碱性(较)强的情况下,制成相应的盐,方能发生的。反应通常是在酸性条件下发生的。对于一些溶解度不好的胺,或是含有对酸性敏感的官能团,用传统的方法收率不高或是底物变质。基于此,有人提出了用有机亚硝酸酯(异戊酯,叔丁酯)作为重氮化试剂,在乙腈上发生此反应。


5.1 卤代(氯代、溴代、碘代)

     氯离子和溴离子的亲核能力较弱,因此用同样的方法很难将氯、溴引入苯环。1884年,Sandmeyer发现在氯化亚铜或溴化亚铜的催化下,重氮盐在氢卤酸溶液中加热,重氮基可分别被氯和溴原子取代,生成芳香氯化物或溴化物,这一反应称为Sandmeyer反应。


     重氮化可以直接在酸性水溶液中做,也可以用与水混溶的乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、醋酸、DMSO或DMF作溶剂,另加盐酸或氢溴酸。如果分子很大,水溶液明显很差,推荐使用溶解度较好的上述有机溶剂中做。在水中溶解度溶解如果胺的活性很低,很难生成盐酸盐,氢溴酸盐,或硫酸盐,通常要加热回流,让足够多的底物溶在酸性水溶液中。悬浮物不影响反应。


  在做重氮化反应时,做溴代反应时,若手头没有氢溴酸,也可以用硫酸代替,但最好不要用盐酸,否则会有很多氯代的副产物伴随。很难除去。


    碘代反应,由于氢碘酸很贵,通常用盐酸进行重氮化,然后加入碘化钠或碘化钾即可。


氯代实例


溴代实例



碘代实例




5.2 氟代-Balz-Schiemann 反应


5.3 上腈基


5.4 上羟基


5.5 重氮盐消除成氢


说明:这是脱除氨基的重要方法,在化学合成中,可以用硝基作为占位基,然后还原再重氮化脱除成氢。也可以用氨基来作为定位基,通过氨基的定位效应,来获取溴代,硝化等在需要的位置取代。

另外,该反应与变成羟基的试剂咋看很类似,区别就是前者是在硫酸的水溶液加热发生羟基取代,后者是在浓硫酸的环境中脱除反应,或是有硫酸铜或铜粉的催化,或是在亚磷酸的还原气氛中脱除。


5.6 引入叠氮基


由于叠氮钠是剧毒品,碰击易炸,使用要小心。切忌敞口环境下与酸混合,否则生成剧毒的叠氮酸气体。做此类反应,需要在密闭的体系中操作,其中一口用反扣的橡皮塞,最后把叠氮钠溶于水中,用注射器推入到反应体系中。反应跟踪时,用注射器取样,产物大多在LCMS上不出分子离子峰。TLC板跟踪。


5.7 偶氮反应


6 实例操作:


7-Aminoindan-1-one (0.78 g, 5.3 mmol) in acetone (12 mL, anhydrous) was added to a mixture of nitrosonium tetraborofluorate (NOBF4; 0.72 g, 6.2 mmol) in acetone (10 mL) at -15 oC. After 30 min, more nitrosonium tetraborofluorate (0.3 g, 2.57 mmol) was added to the mixture. This was continued until the TLC showed the disappearance of the starting material. The mixture was poured into anhydrous CHCl3 (50 mL) and stirred for 30 min. The mixture was cooled to 0 oC and the precipitate (diazonium borofluoride salt) was removed by filtration. The precipitate (mp 67-69 oC) was washed with hexane and dried under vacuum in a desiccator. The salt was added portion-wise to a solution of toluene at 84 oC. Heating continued for 5.5 h. The mixture was cooled to room temperature and loaded directly onto a column of silica gel. The product was eluted (10% EtOAc:hexane to 20% EtOAc:hexane) and 7-fluoroindan-1-one was isolated as a yellow solid, 0.25 g (31%). Phong Nguyen, Evelyn Corpuz, Todd M. Heidelbaugh, Ken Chow, and Michael E. Garst, J. Org. Chem. 2003, 68, 10195-10198.

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